维生素K在凝血过程中的作用

作者: meilin
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前面提到维生素K不仅参加凝血因子Ⅱ(即凝血酶原)Ⅶ,Ⅸ和Ⅹ的合成,并且还是凝血过程中维持蛋白原转变成纤维蛋白的一个促进因子。因此,当维生素缺乏时,最明显的症状就是凝血功能障碍,上述诸因子在血中含量降低,凝血时间延长。在临床实践中,维生素K缺乏的指征和疗效判定的指标应用最广的是凝血酶原时间

当血中凝血酶原指数下降到35%(正常为80-100%)以下时,遭到外伤的区域(新的手术伤口、挫伤及分娩等)就有发生严重出血的危险。若凝血酶原指数低达20%以下时,可发展为严重出血性素质并伴有血尿、呕吐物中有血、鼻出血、血肿和关节积血等。

关于维生素K对凝血因子形成的理论争论较多,最早认为维生素K是凝血酶原组成部分的假说,至今仍未得到证实。有人认为维生素K也可能是未查明性质的酶蛋白形成胆酶(choloferment)而参与上述各凝血因子的生物合成。也有人认为维生素K的作用机理与影响氧化磷酸化有关,但未得到普遍承认。又有人认为维生素K参与肝细胞核糖体上多肽的合成过程,能促进依照去氧核糖核酸(DNA)合成相应mRNA的过程。也有人认为维生素参与凝血酶原及其它凝血因子合成的较晚阶段,即促进肝微粒体将各种凝血因子的多种前体合成凝血酶原等凝血因子的阶段。

50年代提出了维生素K是催化肝中凝血某些因子生物合成全酶的辅基,这个理论,受到广泛重视,维生素K缺乏可导致酶系统出现障碍,使凝血因子的形成减慢或停止。间接作用的抗血凝剂双香豆素的作用机理,就是由于它们都是维生素K的同型物,能在合成凝血酶原的酶系统中竞争性地置换维生素K的缘故。

由于维生素K和双香豆素有相似的萘酚醌结构,并且都倾向于在肝内蓄积,因此维生素K在肝内细胞色素氧化途径上的作用部位易被拮抗剂所占据,这种竞争性抑制作用妨碍了维生素K依赖凝血因子的正常合成。以上是过去一直用来解释维生素K与口服抗血凝剂的第一种拮抗剂机理。近年来的研究指出,在服用双香豆素类药物患者的血浆中,四种正常维生素K依赖因子明显减少,并出现了相应的另外四种异常蛋白质,结构相类似正常的维生素K依赖凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,但又不完全一样,这些蛋白质称为“维生素K拮抗剂引起的蛋白质”(Protein Induced by Vitamin K Antagonist),取其每个字的字首缩写为“PIVKA”。

凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ与PIVKAⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ究竟有哪些区别呢?先以PIVKAⅡ为例,它与凝血酶原(即凝血因子Ⅱ)在抗原性上完全相同,化学结构上亦极相似,唯独没有生物活性,不能结合钙离子与吸附硫酸钡,有人发现PIVKAⅡ的某些肽片段末端则为γ-羟基氨基酸,较前者多一个羟基,因而具有吸附钙离子的能力,但谷氨酸则不具备这种能力。

谷氨酸的羟基化过程必须有维生素K的参与,当维生素K缺乏或应用了其拮抗剂双香豆素类药物时,则谷氨酸的羟基化过程受阻,正常羟基化不能形成,于是形成了PIVKAⅡ。在凝血过程中,钙离子的作用是不可缺少的,当凝血因子Ⅱ被激活时,首先要钙离子起桥梁作用,使凝血因子Ⅱ吸附到血小板的磷脂膜(PL)上,这时Xa才能在因子V的参与下使凝血因子Ⅱ变为Ⅱa。

PIVKAⅡ既然不能结合钙离子,因此不能参与凝血过程。目前证明PIVKAⅨ,Ⅹ的残端谷氨酸亦未羟基化,因而同样不能与钙离子相结合,于是凝血过程受阻。以上是维生素K与PIVKAⅡ,Ⅸ、Ⅹ关系方面的新理论。